Действие Dead Space 2 происходит через три года после окончания первой части, на космической станции под названием Sprawl. Вначале игры Айзек оказывается в больнице на станции, где он становится свидетелем ужасов, которые происходят из-за инфекции Некроморфов. Оснащенный арсеналом различных приспособлений, Айзек должен разобраться со всеми проблемами.
В его арсенале распиливающих и расчленяющих средств ожидается большое пополнение, решение пазлов и путешествия при нулевой гравитации никуда не денутся, количество персонажей второго плана увеличится, ну и главное – теперь Айзек не просто борется за свое выживание, а можно сказать спасает галактику от стихийно распространяющейся инфекции. Нет у вселенной лучшего война-заступника, способного противостоять этой космической заразе.